L’ostéopathie striée avec sclérose crânienne (OSSC, OMIM#300373) est une maladie génétique ostéosclérosante rare causée par des mutations du gène WTX/AMER1. WTX régule négativement la voie de signalisation Wnt en favorisant la dégradation de la β-caténine par le protéasome. Les mutations de WTX/AMER1 conduisent à une activation dérégulée de la voie Wnt dans les ostéoblastes, augmentant ainsi la formation osseuse. Outre l’aspect strié des métaphyses des os longs à la radiographie, les patients atteints d’OSSC peuvent présenter des compressions du névraxe (encéphale et rachis), aboutissant à des chirurgies de décompression à répétition. A ce jour, il n’existe aucun traitement spécifique pour prévenir ces complications. L’objectif de notre étude est de repositionner un inhibiteur de la voie Wnt, le LGK-974, afin de contrôler la masse osseuse augmentée dans un modèle murin d’OSSC. Le LGK-974, en inhibant la Porcupine, bloque la sécrétion des ligands Wnt, aboutissant ainsi à l’inhibition des voies Wnt canonique et non canonique.

Nous avons croisé des souris Wtxflox/flox avec des souris Prx1-Cre afin d’obtenir des males hémizygotes Prx1-Cre ; Wtxflox/Y. Puis nous avons administré à des souris hémizygotes et des souris sauvages âgées de 8 semaines par gavage oral quotidien le LGK à 3mg/kg ou un véhicule, pendant 3 semaines (n= 9 à 11 par groupe). Nous avons analysé la densité minérale osseuse (DMO) par Faxitron®, la microarchitecture osseuse par microCT, et nous avons réalisé des analyses d’histomorphométrie osseuse à la fin du traitement à 11 semaines.

À 8 semaines, les males hémizygotes présentaient comparativement aux souris sauvages une augmentation de la DMO au fémur de 33 %, et au corps entier de 13 % (p<0,0001), une augmentation du BV/TV, du nombre de travées et de leur épaisseur (p<0,001), une diminution de la séparation des travées (p<0,0001), ainsi qu’une augmentation de l’épaisseur corticale (p<0,001). Les analyses d’histomorphométrie osseuse ont montré une augmentation de la surface ostéoïde, avec une augmentation du taux de formation osseuse (BFR) (p<0,01). Après 3 semaines de traitement par LGK-974, les souris étaient en bonne santé, sans perte de poids. Le LGK-974 a entraîné chez les souris hémizygotes une diminution de la DMO au fémur (-13 %, p<0,0001) et au corps entier (−10 %, p<0,0001). Sur les paramètres de microarchitecture, le LGK-974 a entraîné une diminution du BV/TV (-23 %, p<0,0001), du nombre de travées (p<0,01), et de l’épaisseur corticale (p<0,01, Figure 1). Les analyses d’histomorphométrie osseuse ont mis en évidence une diminution de la surface ostéoïde (p<0,0001) et du BFR (−43 %, p<0,0001), ainsi qu’une augmentation du nombre de cellules TRAP+ (p<0,01). Les effets osseux du LGK-974 étaient similaires dans le groupe de souris sauvages.

Dans ce modèle murin d’OSSC, l’inhibition de sécrétion des ligands Wnt par le LGK-974 a permis de diminuer la masse osseuse des souris, par une diminution de la formation osseuse, et une augmentation de la résorption osseuse. Cette étude preuve de concept démontre qu’il est possible de contrôler l’excès de formation osseuse caractérisant la maladie du fait de la dérégulation de la voie Wnt. Cette molécule constitue ainsi un espoir thérapeutique pour cette maladie orpheline.